软骨发育不全（achondroplasia）是侏儒症的常见类型，主要表现为四肢、脊柱和头骨底部的骨骼生长缓慢，患儿每年只能生长约4 cm，而正常儿童每年生长大约6-7 cm。全世界有25万人被这种疾病困扰，但目前尚无治疗这一疾病的获批疗法，只能通过手术解决一些症状。

近日，在2021年美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）年度临床遗传学会议上，C型利钠肽类似物Vosoritide再次吸引到公众的目光。在一项2期临床试验中，治疗5年(60个月)后，患儿的生长速度得到持续改善，生长期总持续时间没有缩短。而且，患者的骨龄进展正常，每年一次的X光片显示骨骼矿物质含量和骨密度无明显变化。

作为一种遗传性疾病，软骨发育不全症是由FGFR3基因突变引起。它会抑制患者生长板软骨细胞的增殖、分化，导致长骨生长障碍。而CNP信号通路刺激生长板软骨细胞增殖、分化，从而促进软骨内化骨致长骨生长。

Vosoritide是一种从天然人肽中衍生出来的C型利钠肽(CNP)类似物，是一种有效的软骨内骨化刺激剂。天然人肽是骨骼生长的正向调节因子。vosoritide与特定受体结合，启动抑制过度活跃的FGFR3通路的细胞内信号。在临床研究中，Vosoritide用于治疗儿童软骨发育不全症。

去年，美国食品和药物管理局（FDA）已受理vosoritide（伏索利肽，BMN111）的新药申请（NDA）。并且FDA已经指定NDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2021年8月20日。这就意味着，今年8月份将有望迎来首款治疗疗软骨发育不全的药物。与此同时，去年八月欧盟监管方面，欧洲药品管理局已经受理了vosoritide的营销授权申请（MAA），并已启动审查程序。

有了两项试验均获得积极的结果，软骨发育不全的患儿年年“拔高”，年增长速度不仅追赶同龄人，还能持续改善。Vosoritide一旦获批，将成为首个治疗软骨发育不全症的药物，为“侏儒症”患者带来新生。期待这款药物能够早日为软骨发育不全的儿童带来有效治疗选择。

来源：生物谷、好医友

蛋白质工程的主要作用是制造一种自然界不存在的蛋白质，来满足人们的生产和生活需要。比如：提高蛋白质中氨基酸的含量;延长药用蛋白的保存期，增加某作物的营养等。

我们知道，天然蛋白质合成的过程是按照中心法则进行的：基因→表达(转录和翻译)→形成氨基酸序列的多肽链→形成具有高级结构的蛋白质→行使生物功能;而蛋白质工程却与之相反，它的基本途径是：从预期的蛋白质功能出发→设计预期的蛋白质结构→推测应有的氨基酸序列→找到相对应的脱氧核苷酸序列。现如今成功的蛋白质工程产物有：治癌酶改造，与抗体形成嵌合抗体等。

近日，东京大学的Hiroaki Suga教授和大阪大学的Junichi Takagi教授带领的研究团队发现一种套索移植方法，能够基于大环肽药效基团研究出多功能蛋白质设计。

作为下一代蛋白质治疗药物，蛋白质工程中设计多功能重组蛋白有着巨大的潜力。但多功能重组蛋白通常需要对亲本蛋白质结构进行大幅修饰，例如在N/C末端增加其他结构或用另一个结构替换。

针对这一现象，日本的科研团队发现了一个被称为RaPID(随机非标准肽集成发现)的系统。通过RaPID，能够增大快速发现以高结合特异性和亲和力结合靶蛋白的大环肽的可能性。

利用大环肽较好的结合特性，日本科研团队证实快速衍生的药效团序列可以很容易地植入重组蛋白表面暴露的环中，并维持亲本肽结合功能和宿主蛋白功能。这种蛋白质工程方法称为“套索移植”。

大环肽是一类人工合成的化合物，作为一种新的药物形式正迅速受到关注。与传统的小分子药物相比，大环肽在靶蛋白结合表面的足迹一般与典型抗体相当。大环肽尽管大小不一(MW在1000-3000Da范围内)，却具有高特异性和亲和力。

通过使用RaPID系统，将mRNA显示与遗传代码重编程结合起来，研究人员已经从由1012多个序列组成的随机序列库中分离出新的大环肽，从而获得了针对各种靶标的多种结合剂。这些肽通常表现出对靶标的精准的结合特异性和高亲和力，并且已被证明在诸如受体拮抗剂或激动剂，结晶伴侣蛋白和成像/检测工具的应用中非常有用。

通过RaPID系统能够以惊人的速度鉴定有效物种，但由于其不可预测的药代动力学和生物利用度的困扰，使得生成的大环肽却不一定能够用于药物治疗。如果先从大环肽中快速鉴定药效团，然后再将其模块化整合到天然人蛋白质中，这将产生一种同时具有大环化合物和蛋白质优点的更可靠的药物形式。

研究学者表明，当硫醚环封闭部分被折叠良好的天然蛋白质结构域取代时，快速衍生的大环肽的结合能力可以保持。巧合的是，这并不需要任何特殊的蛋白质工程工作，只需简单地获取RaPID肽的内部序列，并简单地将这个套索样的部分插入到广泛蛋白质的表面暴露环中来实现。这种蛋白质工程方法称为“套索移植”，并证明它可以赋予对各种受体的特异性结合能力，使其进入包括IgG和血清白蛋白在内的多种结构中。套索移植得双、三、甚至四特异性粘合剂分子能够迅速制定和生产。此外，这种简单的方法也能够产生一种靶向特异性AAV载体，它可以通过套索肽-受体相互作用单独感染细胞。

资料来源：[1].Mihara, E., Watanabe, S., Bashiruddin, N.K. et al. Lasso-grafting of macrocyclic peptide pharmacophores yields multi-functional proteins.Nat Commun12, 1543 (2021). 

GLP-1即胰高血糖素样肽-1，是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽。GLP-1除了具有调节血糖、保护胰岛β细胞、降低体重、抗炎降脂降压、保护心血管等多重生理作用，还能够智能化降糖，可以弥补胰岛素和普通口服降糖药的缺陷，避免低血糖的发生。

GLP-1受体激动剂除了具有更全面的作用机制，相比2-3分钟就被降解的天然GLP-1而言，其半衰期大概在2-3小时和几天之间。同时，GLP-1受体激动剂通过作用于多种不同的靶器官或组织，扩大作用范围，使患者多重获益。由于具有优良的降低血糖的作用，GLP-1受体激动剂已经成为很多药企研究的热门靶点。

近期，有关GLP-1药物的研究又有了新的进展。

GLP-1/GCG双重激动剂BI456906启动2期临床：治疗肥胖&非酒精性脂肪性肝炎(NASH)!

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)与Zealand制药公司近日联合宣布，启动2项2期临床试验，评估GLP-1/胰高血糖素(glucagon，GCG)双重激动剂BI456906，用于治疗超重或肥胖成人以及治疗成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

通过结合GLP-1和GCG激动机制，BI456906作为一款双重激动剂，有潜力通过改善患者的新陈代谢来实现更大的体重减轻、也有潜力通过减少上游脂肪变性来减轻NASH。

与目前可用的单单一GLP-1激动剂化合物治疗相比，每周一次的BI456906治疗可能在长期体重控制、NASH改善和预防肝硬化进展方面提供额外的益处。

GLP-1/FGF21双重激动剂HEC88473注射液获批临床

近日，东阳光开发的新药HEC88473注射液临床试验申请已获国家药监局默认许可，拟开展2型糖尿病和减重临床研究。HEC88473是国内首个获批临床的GLP-1/FGF21双重激动剂。

GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)激动剂可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，减少食物摄入。这类药物降低了患者空腹血糖水平，改善了长期血糖控制，同时使得大多数患者体重呈现轻至中度减轻。

成纤维细胞生长因子-21(FGF21)属于FGF家族，主要由肝脏合成，以内分泌形式进入循环，其C端与效应器官β-klotho跨膜蛋白结合后通过N端与FGFR1c特异性结合，形成稳定的FGF21/β-klotho/FGFR复合体，继而激活下游相关分子信号。大量基础研究表明，FGF21具有促进葡萄糖利用、增加胰岛素敏感性、促进脂肪酸分解、减少脂质新生、调节胆固醇平衡等多种生理学活性，显现出应用于心血管及代谢类疾病的巨大潜力。GLP-1/FGF21双重激动剂有望产生降糖、减重协同效果。

礼来GIP/GLP-1双重受体激动剂tirzepatide

上个月，礼来公布了评估双效GIP和GLP-1受体激动剂tirzepatide(LY3298176)治疗2型糖尿病III期SURPASS-3的阳性结果。数据显示，治疗52周后，与德谷胰岛素治疗组相比，tirzepatide治疗组患者糖化血红蛋白(A1C)和体重较基线显著下降。

tirzepatide是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又名：胃抑制多肽)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。

值得一提的是，tirzepatide是第一个完成3期试验的双重GIP/GLP-1受体激动剂。2020年12月，礼来宣布III期SURPASS-1单药治疗研究达到了主要终点和次要终点：与安慰剂组相比，tirzepatide治疗组患者的糖化血红蛋白(A1C)和体重较基线显著下降。

口服小分子GLP-1激动剂获批临床，I 期研究降糖、减重强劲

近期，CDE官网显示，辉瑞PF-06882961片(danuglipron)临床试验申请已获默认许可，拟开展治疗2型糖尿病的临床研究。

danuglipron(代号：PF-06882961片)是辉瑞开发的一款口服小分子GLP-1受体激动剂。该款小分子药物有别于注射用和口服用肽类GLP-1RA，能够为糖尿病和肥胖症患者提供一款差异化的创新疗法。

anuglipron的潜在优点包括：①能够实现血糖和体重的有效控制;②耐受性、安全性与肽类GLP-1RA相似，且口服剂型方便服用;③良好的生物利用度;④不同于口服大分子GLP-1RA，不受食物或剂量限制。⑤可开发用于单药或联合用药。

随着原来越多药企投入关注，目前GLP-1除了在2型糖尿病的治疗中体现出巨大的功效，在各类降糖减重等方面也体现出了巨大的优势。目前GLP-1和其他激动剂结合实现双重激动也体现出了其在药物学方面的巨大潜力。未来GLP-1激动剂也将会研发出更多的药物，造福更多的患者。